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鉍基納米材料在癌癥成像診斷與治療中的應用

劉應兵 于文生 王進賢 董相廷 付振東 劉桂霞

引用本文: 劉應兵, 于文生, 王進賢, 董相廷, 付振東, 劉桂霞. 鉍基納米材料在癌癥成像診斷與治療中的應用[J]. 無機化學學報, 2021, 37(1): 1-15. doi: 10.11862/CJIC.2021.013 shu
Citation:  LIU Ying-Bing, YU Wen-Sheng, WANG Jin-Xian, DONG Xiang-Ting, FU Zhen-Dong, LIU Gui-Xia. Application of Bismuth-Based Nanomaterials in Imaging Diagnosis and Therapy for Cancer[J]. Chinese Journal of Inorganic Chemistry, 2021, 37(1): 1-15. doi: 10.11862/CJIC.2021.013 shu

鉍基納米材料在癌癥成像診斷與治療中的應用

    通訊作者: 劉桂霞。E-mail:liuguixia22@163.com
  • 基金項目:

    國家重點研發計劃項目(No.2019YFA0705204)和吉林省自然科學基金項目(No.20170101185JC)資助

摘要: 隨著納米醫學的快速發展,納米診療材料因其兼具診斷和治療等多功能性而受到越來越多的關注。鉍(Bi)基納米材料具有優異的光學、電學和磁學性質,在腫瘤的診療一體化領域具有廣闊的應用前景。我們總結了Bi基納米材料常用的構建方法,重點介紹了其在計算機斷層掃描(CT)成像、光聲(PA)成像、放射療法(RT)、光熱療法(PTT)及協同作用方面的應用研究進展,并對其未來發展進行了總結和展望。

English

  • 癌癥是目前死亡率最高的疾病之一,其被有效地診斷和治療對降低癌癥死亡率具有重要意義[1]。目前,用于癌癥診斷的成像技術包括上轉換發光成像(UCL)[2]、磁共振成像(MR)[3]、電子計算機斷層掃描(CT)成像[4]和光聲(PA)成像[5]等,它們不僅可以在早期診斷癌癥,還可以監測患者不斷變化的疾病狀態,為應對癌細胞的復雜變化提供了多種解決方案。在目前的臨床治療中,癌癥的治療方法主要有化學治療(CTX)[6]、放射治療(RT)和手術切除等,通過抑制腫瘤細胞增殖,取得了良好的療效[7]。此外,還涌現了大量新興的癌癥治療方法,包括免疫療法[8]、基因療法(GT) [9]、光熱療法(PTT) [10]和光動力療法(PDT)[11]等,這些方法均具有很好的抗癌效果。將安全高效的生物成像技術和新型癌癥治療方法相結合,構建新型納米診療平臺,從而實現對癌癥的診斷治療一體化,是現代醫學的一個重大研究方向[12]。近年來,已開發的綜合癌癥診斷和治療的納米平臺包括:貴金屬金(Au)基納米材料[13]、碳(C)基納米材料[14]、鉍(Bi)基納米材料[15]、半導體納米材料[16]和有機納米材料[17]等,在這些納米平臺中,我們課題組以前的研究工作主要集中在以貴金屬基納米材料和碳基納米材料為主的多功能納米平臺的構筑上,主要合成了貴金屬Au[18]、Ag[19-24]以及碳納米管[25-27]和稀土發光材料、磁性材料復合得到的具有磁性、發光和光熱轉換性能的多功能納米材料,并探討了其在腫瘤診療、生物成像領域的應用,而Bi基納米材料因其毒性可接受、價格低廉、具有高X射線衰減能力和近紅外吸收系數,成為癌癥診療體系很好的候選材料[28]。首先,較高的原子序數和X射線衰減系數使Bi基納米材料成為理想的X射線計算機斷層成像造影劑和X射線放射治療劑[29];其次,一些Bi基半導體可以被可見光或近紅外(NIR)光激發產生活性氧(ROS)或熱,可用于PDT、PTT和PA成像[30]?;贐i基納米材料良好的生物相容性,將其構建成癌癥診斷和治療于一體的納米診療平臺,對于推動納米醫學材料向臨床轉化具有重要意義。

    本文聚焦于Bi基納米材料在癌癥診斷與治療領域的最新研究成果,對Bi基納米材料的安全性和構建方法進行了總結,詳細介紹了Bi基納米材料在生物成像診斷和癌癥治療上的應用。最后,對Bi基納米材料的未來發展進行了總結和展望。

    用于癌癥診療的Bi基納米材料的構建方法有很多,常用的有水熱/溶劑熱法、熱分解法、離子交換法和模板法等。人們通過不同的制備方法,或復合其他材料,構建出各種Bi基多功能納米診療平臺,將癌癥診療的多種解決方案集合到一個納米平臺上,進一步提升抗癌效果。例如,Cheng等[31]采用一步陽離子交換法,在氮氣(N2)氣氛下的烯胺(OM)和十八烯(ODE)混合溶劑中合成了FeSe2修飾的FeSe2/ Bi2S3納米片(圖 1a),然后通過無螯合的方法用放射性同位素64Cu標記FeSe2/Bi2Se3 -PEG(PEG=聚乙二醇),實現了CT、MR、PA和正電子發射斷層掃描(PET)四模式成像引導下的光熱/放射協同療法。Zhang等[32]采用溶劑熱法,在聚乙烯吡咯烷酮(PVP)存在下,將Bi2Se3納米粒子直接沉積在氧化石墨烯(GO)表面,構建了GO/Bi2Se3/PVP復合納米材料,實現了計算機斷層掃描/光聲(CT/PA)雙模式成像引導的光熱治療。Li等[33]采用水熱法制備了PVP修飾的Bi2S3納米棒,隨后在Bi2S3納米棒表面包覆了介孔二氧化硅(mPS)外殼,并將化療藥物阿霉素(DOX)負載到多孔殼中,再將Tam (HER-2單克隆抗體)通過PEG連接到Bi2S3@mPS上,最終形成Tam-Bi2S3 @mPS/DOX復合納米材料,實現光熱/化學協同療法(PTT/CTX),其構建過程如圖 1b所示。Yu等[34]采用熱分解法將鉍和銅硫化物復合,制備了海膽狀的Bi2S3/Cu2S/Cu3BiS3復合納米材料(圖 1c、1d),其光熱轉換率達43.8%,高于已報道的大多數銅和鉍硫化物基光熱轉換劑。Wang等[35]通過硬模板輔助多元醇法,以ZnS復合微球為犧牲模板,合成了類似海膽的Bi2S3空心微球(圖 1e、1f),隨后將芳樟醇(3, 7-二甲基-1, 6-辛二烯-3-醇,Linalool)和熱敏性1-十四烷醇(TD)加載到海膽狀Bi2S3納米球的內部,構建了TD/ Linalool@Bi2S3復合材料,在808 nm激光照射下,能精確控制釋放出負載的Linalool和TD,同時配合光熱效應可以有效地殺滅革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌。Yang等[36]以純金屬Bi納米粒子為內核,采用簡單的一步化學氧化聚合自組裝的聚吡咯(PPy)層為殼層,合成了Bi@PPy核殼復合納米材料(圖 1g、1h),與純鉍相比,其光熱轉換效率顯著提高(從30.4%到46.3%),并且具有良好的生理穩定性和生物相容性。

    圖 1

    圖 1.  (a) 陽離子交換法制備FeSe2/Bi2Se3納米結構的機理方案[31]; (b) Tam-Bi2S3@mPS/DOX復合納米材料的合成示意圖[33]; 海膽狀Bi2S3/Cu2S/Cu3BiS3復合材料的(c) SEM照片和(d) TEM照片[34]; Bi2S3空心微球的(e) SEM照片和(f) TEM照片[35]; (g) Bi納米粒子和(h) Bi@PPy核殼復合納米材料的TEM照片[36]
    Figure 1.  (a) A scheme showing the mechanism of the synthesis of FeSe2/Bi2Se3 nanostructures via cation exchange[31]; (b) Schematic diagram of the synthesis of Tam-Bi2S3@mPS/DOX composite nanomaterials[33]; (c) SEM images and (d) TEM images of sea urchin-shaped Bi2S3/Cu2S/Cu3BiS3 composite materials[34]; (e) SEM images and (f) TEM images of Bi2S3 hollow microspheres[35]; (g) TEM images of Bi nanoparticles and (h) Bi@PPy core-shell composite nanomaterials[36]

    研究表明,納米藥物經靜脈給藥之后,通過血液循環和高滲透長滯留效應(EPR)在腫瘤部位聚集,由于不同的理化性質,納米藥物的藥代動力學彼此存在差異[37]。通常對于腫瘤的治療來說,當納米藥物在腫瘤部位達到最大累積量時進行治療會達到最理想治療效果[38]。具有成像能力的治療劑可以在靜脈給藥后實時監測腫瘤中納米藥物的富集情況,并為其治療提供指導,稱為成像引導治療。因此,將成像技術與腫瘤治療相結合,不僅可以監控腫瘤部位納米藥物的積累,實現活體水平的無損傷、實時成像[39],還可以監測患者不斷變化的疾病狀態,為腫瘤治療提供指導,更有利于個性化診斷和治療方案的實施[40]。用于生物成像的Bi基納米材料如表 1所示。

    表 1

    表 1  用于生物成像的Bi基納米材料
    Table 1.  Bi-based nanomaterials used for biological imaging
    下載: 導出CSV
    Representative Imaging modality (Parameter) Shape Size / nm Ref.
    GO/Bi2Se3/PVP CT (26.2 HU·mmol-1·L) Nanosheet 100 [32]
    PVP-Bi CT (7.064 HU·mmol-1·L) Nanodots 2.7 [45]
    Bi2S3-PEG CT (28.8 HU·mmol-1·L) Nanosphere 137 [47]
    Bi2Se3-CS-RGD PA (271 a.u.) Nanosheet 30 [50]
    Bi2S3-BSA PA (—) Nanosphere 6 [51]
    Bi2O3:Yb3+, Er3+ UCL (—)/CT (—) Nanosphere 180 [54]
    NaBiF4:Yb3+, Er3+ UCL (3.7)/CT (—) Nanosphere 300 [55]
    UCNPs-Bi2Se3 UCL (—)/CT (—) Nanosphere 60 [56]
    Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3 MR (—)/CT (—) 120 [61]
    GQDs-Fe/Bi MR (—)/CT (32.5 HU mmol-1·L) Nanodots 64 [62]
    Gd-PEG-Bi MR (9.6 mmol-1·L·s-1)/CT (8.04 HU·mmol-1·L)/PA (822 a.u.) Nanosphere 46 [64]
    FeSe2/Bi2Se3-PEG MR (136.68 mmol-1·L·s-1)/CT (—)/PA (—)/PET (—) Nanosheet 10 [31]
    Note:“—”in the table means no relevant data in the references.

    CT成像是利用不同的生物組織對X射線、γ射線的吸收能力不同,通過測定X射線的透過量,然后利用計算機對數位幾何進行處理,最后重建出身體內部分區域詳細掃描圖像的技術[41]。目前廣泛使用的CT造影劑主要是含碘的分子,但這些小分子在臨床應用上存在易于被腎臟清除、呈現非特異性的生物分布、缺乏主動靶向性和引起機體的過敏反應等缺陷[42]。而納米造影劑的出現,為克服這些缺陷提供了思路,因此人們把目光轉向了包含高原子序數的金屬元素(如金、鉑、鉍和鉭)的納米CT造影劑,以便于將來能在臨床中替代目前使用的小分子造影劑[43]。其中Bi元素的X射線衰減系數最大(Bi:5.74 cm2·g-1,Au:5.16 cm2·g-1,Pt:4.99 cm2·g-1,Ta:4.3 cm2·g-1,100 keV),原子數最高(Bi:83,Au:79,Pt:78,Ta:72),在臨床CT中有更合適的K邊緣能量,因而受到人們的廣泛關注[44]。目前用于CT成像的Bi基納米材料主要有Bi、BiOI、Bi2Se3、Bi2S3和Bi2O3等。

    Lei等[45]通過在相同濃度下,PVP-Bi納米點與醫用碘比醇的CT對比度對比發現:PVP-Bi納米點的CT值更高,且隨著濃度增加,PVP-Bi納米點的CT信號增強得更加明顯(圖 2A)。如圖 2B的活體CT成像顯示,靜脈注射后腫瘤周圍CT信號在0~2 h內持續增強,平均CT值由注射前的30.3 HU逐漸增加到45.0 HU(1 h)和48.0 HU(2 h),并且注射后24 h仍可在腫瘤部位觀察到明顯的CT信號(53.8 HU),表明PVP-Bi納米點可通過增強通透性和滯留作用在腫瘤內蓄積。

    圖 2

    圖 2.  (A) PVP-Bi納米點和碘比醇的CT值與濃度的關系和(B)荷瘤BALB/c小鼠的CT圖像[45]; (C、D) Bi2S3-PEG的CT圖像、CT值和(E)小鼠注射Bi2S3-PEG納米球前后的三維體內CT圖像[47]
    Figure 2.  (A) Relationship between CT value and concentration of PVP-Bi nanodots and iodobiol and (B) CT images of tumor-bearing BALB/c mice[45]; (C, D) CT images and CT values of Bi2S3-PEG and (E) 3D in vivo CT images of mice before and after injection of Bi2S3-PEG nanospheres[47]

    除了純Bi-NP(納米顆粒)具有100%的Bi元素含量,是X射線吸收效率最大化的最好選擇外,其它的Bi基納米材料也具有較好的CT成像能力[46]。Li等[47]以Bi2O3納米球為前驅體和犧牲模板,經聚乙二醇(PEG)表面功能化后,制備了Bi2S3-PEG納米球。體外/體內CT圖像表明,CT信號強度隨著Bi2S3-PEG濃度呈線性增加趨勢(圖 2C、2D),并推算出X射線吸收系數為28.8 HU·mL·mg-1,遠高于臨床使用的CT造影劑碘普羅胺的吸收系數(16.4 HU·mL·mg-1)。并且,注射Bi2S3-PEG納米球后能立即觀察到來自腫瘤區的高對比度圖像(圖 2E)。

    PA成像是基于光聲現象發展起來的非侵入性成像技術,結合了光學成像和聲學成像的優點,在保持較高空間分辨率的同時使組織成像深度達7 cm,已經在血管生物學、腫瘤學、神經病學和眼科學等多個領域展現了巨大的應用前景,受到越來越多的關注[48]。一般來說,光聲造影劑和光熱轉換劑(PTAs)幾乎擁有相同的理化性質,即用于光熱治療的PTAs通常能有效地用于PA成像[49]。目前用于PA成像的Bi基納米材料有Bi、Bi2Se3、Bi2S3、Cu3BiS3和Bi2O2Se等。

    Song等[50]將對整聯蛋白(αvβ3)具有良好靶向性的肽(RGD)與殼聚糖(CS)通過酰胺鍵連接,通過靜電作用將CS-RGD復合物與Bi2Se3納米片結合制備了超薄Bi2Se3-CS-RGD納米片(NSs)。如圖 3a所示,從腫瘤組織中檢測到納米片的PA信號逐漸增加,并且在最初的6 h內腫瘤輪廓變得越來越清晰,表明納米片在腫瘤處隨時間積累。如圖 3b所示,瘤內注射與靜脈注射相同濃度的Bi2Se3-CS-RGD納米片后,來自腫瘤部位的PA信號持續長達6 h,并且注射48 h后可有效地排出體外。Wang等[51]通過牛血清白蛋白(BSA)介導的生物礦化過程制備的Bi2S3納米球用于PA成像研究。由于BSA包覆的Bi2S3納米球具有超小的尺寸和膠體穩定性,具有優異的血液循環行為,血液半衰期長達14.85 h,極利于腫瘤的攝取,為后續PA成像提供了有利條件。如圖 3c所示,注射前腫瘤部位PA信號較弱,在注射2 h后PA信號明顯增強,并且24 h后仍然可以看到明顯的PA信號。除Bi2Se3與Bi2S3外,其它具有強NIR吸收特性的Bi基納米材料也可以用于PA成像,如純Bi、Cu3BiS3和Bi2Se3等,其中光熱性能越好的Bi基納米材料PA成像效果越顯著,因此,可以通過提高Bi基納米材料的光熱性能來增強PA成像能力。

    圖 3

    圖 3.  (a、b)靜脈注射和瘤內注射Bi2Se3-CS-RGD納米片后不同時間腫瘤部位PA的變化[50]; (c)靜脈注射Bi2S3納米球給4T1荷瘤小鼠后不同時間腫瘤部位PA的變化[51]
    Figure 3.  (a, b) PA of tumor sites at different post-injection times of Bi2Se3-CS-RGD nanosheets with different injection modes: intravenous injection and intratumoral injection[50]; (c) PA of the tumorous area recorded after intravenous injection of Bi 2S3 nanosphere into mice bearing 4T1 tumors[51]

    上轉換發光(UCL)是指吸收2個或2個以上的低能穩態光子,通過能量轉移而輻射高能光子的過程。稀土離子具有特殊的4f電子層結構,因此具有豐富的電子能級和能級躍遷,具有光、磁、放射性等功能[52]。以稀土上轉換發光納米材料為探針的發光成像具有很高的靈敏度,可實現小動物活體成像,但組織穿透深度不及CT成像。將上轉換發光和CT成像結合起來,既具有高的靈敏度,又具有較高的組織穿透深度,實現從細胞到活體多尺度、多種目的、多功能成像。并且Bi3+與稀土離子的半徑相近,具有相同的價態,加上Bi粒子良好的X射線衰減性能,某些摻雜有稀土上轉換發光離子的Bi基納米材料可以用作上轉換發光/計算機斷層掃描(UCL/CT)雙模式成像探針[53]。Chen等[54]采用水熱法制備了Bi2O3:Yb3+,Er3+納米球,在同等濃度下該納米球比商用CT造影劑(碘海醇)具有更高的對比度(圖 4a)。注射Bi2O3:Yb3+,Er3+納米球之后,可以清楚地觀察到腫瘤部位(紅色圓圈處)的CT信號明顯增強(圖 4b、4c)。并且,在980 nm激光的激發下,這些納米球呈現出強烈的紅色UCL,說明Bi2O3:Yb3+,Er3+納米球可以用于UCL/CT雙模式成像。Lei等[55]通過溶劑熱法合成了Yb3+/Er3+(Tm3+)共摻雜的NaBiF4上轉換納米粒子(UCNPs),在980 nm激光激發下表現出強烈的UCL。并且,通過聚丙烯酸(PAA)改性還可以進一步提高UCL強度和UCNPs光學溫度計的靈敏度,使得NaBiF4:Yb3+/Er3+上轉換納米粒子還可用作具有高靈敏度的溫度傳感器。Zhao等[56]通過原位生長策略將小尺寸的Bi2Se3納米材料與基于Ln3+的UCNPs偶聯,不僅克服了純Bi2Se3納米材料的團聚現象,對A549癌細胞的體外研究還進一步證明了它們作為UCL/ CT雙模式成像造影劑的潛力。

    圖 4

    圖 4.  (a) 不同濃度PEI修飾的Bi2O2:Yb3+,Er3+納米球和 碘海醇的體外CT圖像; (b、c)瘤內注射PEI修飾 的Bi2O2∶Yb3+,Er3+納米球前后荷瘤小鼠的活體 CT圖像,紅色圓圈表示腫瘤的位置[54]
    Figure 4.  (a) In vitro CT images of PEI-modified Bi2O2∶Yb3+, Er3+ nanospheres and iohexol with different concentrations; (b, c) In vivo CT images of a tumor- bearing mouse before and after intratumoral injection of the PEI-modified Bi2O2:Yb3+,Er3+ nanospheres. The red circles indicate the site of tumor[54]

    MR成像是目前最強大的醫學診斷工具之一,它通過體外高頻磁場作用,使生物體組織中的質子受到激勵而發生磁共振現象,質子在弛豫過程中發射出磁共振信號從而成像;同時,它具有實時非侵入性的三維立體成像和連續成像特點,可以獲得身體的深部組織或器官的斷層圖像[57]。按照弛豫方式,可分為T1加權造影劑和T2加權造影劑,其中T1加權造影劑以縮短質子的縱向弛豫效率(rl)為主,使磁共振信號增強,導致圖像變亮;而T2加權造影劑以縮短質子的橫向弛豫效率(r2)為主,使磁共振信號下降,導致圖像變暗[58]。由于MR成像的靈敏度較低,將其與CT成像結合到一個系統上形成MR/CT雙模式成像探針則可以克服這個局限[59]。目前用于MR/CT成像的Bi基納米材料主要有Fe3O4 @PDA@BSA-Bi2S3、GQDs-Fe/Bi和Gd-PEG-Bi等。

    超順磁性氧化鐵(SPIO)納米顆粒(NPs)是常見的T2型造影劑,由于其良好的成像性能和生物相容性,在癌癥診斷和治療中受到廣泛關注[60]。Luo等[61]利用牛血清白蛋白(BSA)的羧基和聚多巴胺(PDA)的氨基之間的酰胺化反應,將Fe3O4@PDA與BSA-Bi2S3化學連接,合成了Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3納米復合材料。在磁共振成像(MRI)實驗中,將Fe3O4 @PDA@BSA-Bi2S3納米粒子靜脈或腹腔注射給HT29荷瘤小鼠,定量T2-MRI圖像會隨著鐵濃度的降低而逐漸變亮(圖 5a、5c)。而無論靜脈注射還是腹腔注射,MRI信號強度分別下降了26.2%和36.4%,進一步顯示了NPs突出的MR成像功能(圖 5b、5d),結合Bi2S3強大的X射線吸收,實現了MR/CT雙模式成像。Badrigilan等[62]通過熱分解法制備了具有生物相容性的石墨烯量子點(GQDs)涂層的GQDs-Fe/Bi納米復合材料。GQDs-Fe/Bi納米粒子的X射線吸收系數為44.4 HU·mmol-1·L,遠高于商業臨床用碘。此外,由于鐵納米粒子的超順磁性,在MR成像中表現出很高的性能,橫向弛豫效率(T2)為62.34 mmol-1· L·s-1,即GQDs-Fe/Bi納米粒子可以用于MR/CT雙模式成像。

    圖 5

    圖 5.  (a) 不同鐵濃度的Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3的體外T2加權MRI圖像; (b)不同處理小鼠的腫瘤MRI圖像; (c)不同鐵濃度的Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3的體外T2信號強度; (d)靜脈注射(I.V.)或腹腔注射(I.T.) Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3與對照組相比的體內T2信號強度[61]
    Figure 5.  (a) In vitro T2-weighted MRI picture of Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3 NPs with the noted Fe concentrations; (b) Tumor MRI pictures of the different treated mices; (c) In vitro T2 signal intensity of Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3 NPs of varied Fe concentrations; (d) In vivo T2 signal intensity of mice with intravenous or intratumoral Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3 NPs injection versus control[61]

    由于T2加權造影劑變暗的成像圖片并不利于觀察,在臨床應用中具有一定局限性,而T1加權造影劑是通過圖像變亮來增加MR成像的靈敏度,比如含釓(Gd)和錳(Mn)的復合物[63]。Wu等[64]制備了水溶性釓螯合功能化鉍納米球(Gd-PEG-Bi)。如圖 6a所示,將腦膠質瘤細胞(C6)與Gd-PEG-Bi共培養后,表現出對納米球的高效攝取和MRI明顯增強??v向弛豫效率(T2)為4.9 mmol-1·L·s-1,且MR成像的亮度和信號強度隨Gd(Ⅲ)濃度的增加而增加(圖 6c、6e)。同時,PA信號值與納米球濃度呈良好的線性關系(R2=0.99),線性范圍為0.625~10 mg·mL-1,斜率為597.6(圖 6b)。并且,Gd-PEG-Bi在不同濃度下也表現出很強的CT對比效應,CT值隨濃度的增加呈線性增加(圖 6d、6f),即Gd-PEG-Bi納米球具有MR/PA/ CT三模式成像能力。大量具有多模式成像的Bi基納米材料被陸續開發出來,說明Bi基納米材料在生物成像領域仍具有巨大的潛力。

    圖 6

    圖 6.  (a) 不同濃度Gd-PEG-Bi納米粒子孵育C6細胞的體外T1加權MR圖像; (b) 不同濃度Gd-PEG-Bi的體外PA圖像、 PA信號值和(c) 體外T1加權圖像; (d) 不同濃度Gd-PEG-Bi的體外CT圖像及相應的彩色圖像; (e) Gd-PEG-Bi的 縱向弛豫速率(1/T1)和橫向弛豫速率(1/T2); (f) Gd-PEG-Bi和碘海醇在不同條件下的CT值[64]
    Figure 6.  (a) In vitro T1-weighted MR images of C6 cells incubated with different concentrations of Gd-PEG-Bi; (b) In vitro PA images and PA signal values of Gd-PEG-Bi with different concentrations and (c) T1-mapping images; (d) In vitro CT images of Gd-PEG-Bi at different concentrations and the corresponding pseudocolor images; (e) Longitudinal relaxation rate (1/T1) and transverse relaxation rate (1/T2) of the Gd-PEG-Bi; (f) CT values of Gd-PEG-Bi and iohexol at different concentrations[64]

    研究表明,納米材料可以通過增強的通透性和滯留效應(EPR)在腫瘤部位以較高的濃度積累,并且可以在納米材料的表面用不同的功能基團(如肽、蛋白質和其他生物分子)修飾,以減少通過網狀內皮系統(RES)的非特異性攝取來增強納米材料的蓄積[65]。此外,功能化納米材料可以在使用內部或外部刺激(如pH和光)的控制方式下釋放治療藥物,極大地防止了治療劑在非靶標組織內的早期流出,減少了副作用,為臨床治療癌癥帶來了希望[66]。Bi基納米材料由于毒性可接受、價格低廉、方便制備、高X射線衰減能力和高近紅外吸收系數等優異性能而被廣泛研究[67]。用于癌癥治療的Bi基納米材料如表 2所示。

    表 2

    表 2  用于癌癥治療的Bi基納米材料
    Table 2.  Bi based nanomaterials used for cancer treatment
    下載: 導出CSV
    Material Treatment modality
    (Treatment efficiency / %)
    Shape Size / nm Ref.
    Bi2Se3-BSA RT (40) Nanodots 3 [70]
    (BiO)2CO3 RT (42.4) Nanotube 90 [71]
    Bi2S3/Cu2S/Cu3BiS3 PTT (—) Urchin 200 [34]
    Bi@PPy PTT (90) Nano core-shell [36]
    Bi-LyP-1 PTT (81) Nanosphere 3.6 [75]
    Bi2S3 PTT (93.7) Nanorod 50 [77]
    Bi2S3-Au PTT (87.3) Nanorod 60 [78]
    PVP-rGO/Bi2S3 PTT (86.3) Nanosheet 100 [79]
    Bi2O2Se PTT (82.7) Nanodots 3.8 [81]
    Bi2WO6 PTT/PDT (87) Nanodots 5 [84]
    Bi2S3@-Ce6-CeO2 PTT/PDT (90) Nanosphere [85]
    BiOI@Bi2S3@BSA PTT/PDT/RT (97.9) Chocolate-cookie morphology 100 [86]
    Tam-Bi2S3@mPS/DOX PTT/CTX (—) Nanorod 130 [33]
    Bi2Se3/DOX PTT/CTX (86.3) Nanosphere 131 [88]
    Bi2Se3@mSiO2/DOX PTT/CTX (92) Nanosphere 60.5 [89]
    Bi2Se3/DOX@Cell-derived microparticles PTT/CTX (97.3) 3 [90]
    Cu3BiS3/DOX PTT/CTX (95) Hollow nanosphere 80 [91]
    Note:“—”in the table means no relevant data in the references.

    RT是目前已經廣泛應用于臨床的癌癥治療策略,它的抗癌原理是基于DNA在受到X射線、γ射線和帶電粒子等高能輻射源照射后,受到輻射產生的二次電子和電離形成的以氧為中心的自由基的雙重破壞(圖 7A)。Bi基納米材料因其對X射線的高吸收能力和低毒作用,成為有潛力的輻射增敏劑[15]。Zhang等[68]提出Bi2Se3納米粒子不僅可以在輻射下誘導腫瘤細胞DNA的顯著損傷,還可以作為保護免受電離輻射的佐劑,起到恢復輻射引起的白細胞和血小板損傷的作用。Alqathami等[69]通過多室三維放射變色劑測量輻射與Bi基納米材料的相互作用時發現,Bi2O3和Bi2S3都可以通過相互作用增強輻射效應。然而,由于放射療法不可避免地會對正常細胞造成損傷,降低輻射增敏劑的用量,因而減少對正常細胞的副作用仍是重點關注的問題。通過延長血液循環,加強與腫瘤的相互作用和加載供氧材料是提高放療效果的主要手段(圖 7B、7C)。Mao等[70]通過羥乙基硫代硒醚與氯化鉍在水溶液中反應,制備了生物相容性好的BSA-Bi2Se3量子點,證明了在相同劑量的X射線照射下,BSA-Bi2Se3對癌細胞損傷的效果好于Bi2Se3。Hu等[71]將小型(BiO)2CO3納米簇(BNC)組裝成細長的中空(BiO)2CO3納米管(BNTs),用于放射治療。他們發現BNTs、X射線照射和DOX的不同組合增加了細胞質和細胞核的ROS水平,其中BNTs/DOX聯合X射線照射導致熒光強度顯著增強,說明DOX可以刺激細胞內ROS的產生,提高放療效果。

    圖 7

    圖 7.  A) 癌癥放射治療方案和(B、C)提高Bi基納米粒子放射治療效果的策略[15]
    Figure 7.  (A) Scheme of cancer radiation therapy and (B, C) strategies to improve RT efficacy of Bi-based nanoparticles[15]

    近年來,降低RT的副作用是人們普遍研究的課題。Du等[72]制備PVP和硒代半胱氨酸(Sec)修飾的Bi2Se3納米粒子(PVP-Bi2Se3@Sec),治療原理如圖 8所示,通過光熱治療改善瘤內血流,有效地改善腫瘤的氧合狀態,從而降低腫瘤細胞的抗輻射性,提升放療效果。更重要的是,這種納米粒子在治療后會逐漸降解,部分硒離子會被釋放進入血液循環系統,而這些硒能提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性,從而恢復白細胞水平,修復骨髓DNA損傷,有效降低了RT對正常組織的副作用。該思路為降低RT的副作用提供了一個新的方向。

    圖 8

    圖 8.  基于PVP-Bi2Se3@Sec納米粒子的治療原理示意圖[72]
    Figure 8.  Schematic illustration of the therapeutic principle based on PVP-Bi2Se3@Sec nanoparticles[72]

    PTT是利用PTAs將光能轉換成熱能,局部產生熱量殺死腫瘤細胞,從而有效治療腫瘤的新方法[73]。PTAs的光熱轉換效率(PCE)是評價光熱療法抗癌效果的重要參數之一。另外,由于PTT具有高特異性、非侵入性和精確時空選擇性的優勢,且能直接根除原發腫瘤或局部轉移到淋巴結中的癌細胞,是最有希望應用于臨床的新興抗癌方法[74]。目前,國內外用于PTT的Bi基納米材料主要為Bi-NPs、Bi2Se3、Bi2S3和Cu3BiS3等。

    Yu等[75]用能靶向乳腺細胞(4T1)的氨基酸環肽(LyP-1)標記,以油胺(OAM)為還原劑和穩定劑制備了Bi-LyP-1納米球,在1 064 nm激光(NIR-Ⅱ)照射下具有較高的光熱轉換效率(32.2%)和光穩定性,還表現出高的細胞攝取和腫瘤聚集。同時,Yu等[76]通過化學還原法制備了均勻的硫醇配體修飾的聚乙二醇-鉍納米球(Bi-SR-PEG),并對Bi-SR-PEG納米粒子與Bi-PVP納米球和Au納米棒的光熱性能進行了比較,計算得到Bi-SR-PEG納米粒子的光熱轉換效率為45.3%,Au納米棒的光熱轉換效率為36.7%,Bi- PVP納米球的光熱轉換效率為29.1%。由于硫與金屬之間強大的化學吸附能,Bi-SR-PEG表面的巰基配體能阻止金屬Bi核的氧化,從而使其具有良好的穩定性和近紅外光吸收能力。結果表明配體修飾很有可能提高Bi基納米材料的光吸收能力,從而提高光熱轉換效率,并為Bi基納米材料提供更好的穩定性。

    Bi2S3作為一種窄禁帶(約為1.3 eV)半導體,已被人們用作光熱治療。2015年,Liu等[77]發現油酸(OA)包覆的Bi2S3納米棒(OA-Bi2S3)不僅可以作為有效的光熱治療劑(PCE:28.1%),還可以作為CT/MSOT/PA造影劑(MSOT為多光譜光聲層析成像)來實現血管造影和器官成像,實時監測腫瘤情況。但Bi2S3納米棒較低的光熱轉換效率會限制其臨床應用,因此提高光熱轉換效率勢在必行。Chen等[78]采用溶劑熱法在富Bi缺S的條件下合成了Bi2S3納米棒,并在其表面原位生長Au納米粒子形成Bi2S3-Au異質結納米棒,揭示了Bi2S3納米棒(NRs)的光熱性質與其本征深能級缺陷密切相關。當被近紅外激光照射時,光誘導電子和空穴可以通過深能級缺陷進行非輻射重組,這些缺陷促進了聲子的產生,最終產生熱量(圖 9A)。而在Bi2S3中摻入金納米點形成Bi2S3-Au異質結,增加了電子-空穴非輻射復合的機會,因為Au粒子介導的Bi原子置換S可以形成更多的BiS缺陷,同時更多的電子可以通過Au費米能級到達BiS缺陷,最終將光熱性能顯著地提高到了51.06%(圖 9B)。Dou等[79]將GO與Bi2S3納米棒復合來提高光熱轉化效率,并以PVP進行修飾,制備的PVP-rGO/Bi2S3納米復合材料可以分散在水和生理溶液中,具有較低的細胞毒性和良好的血液相容性。石墨烯不僅提高了復合納米材料的光熱轉換效率(47.83%),其大的表面積還可負載抗癌藥物DOX,用于光熱/化療協同療法,結合Bi基納米材料固有的CT/PA雙模成像,進一步提高了癌癥的殺傷治愈效果。另外,Xiao等[80]采用溶劑熱法制備了Bi2S3納米材料,通過調節PVP的用量不僅可以合成納米花和納米帶2種形貌,還可以改善Bi2S3納米材料的親水性和膠體穩定性。由于納米花具有較低的帶隙,表現出對808 nm處近紅外光(NIR)極大的吸收增強,光熱轉換效率從納米帶的36.5%提升到了64.3%。

    圖 9

    圖 9.  Bi2S3和Bi2S3-Au近紅外光譜在NIR (808 nm)照射下的光熱機制[78]
    Figure 9.  Schematic illustration of photothermal mechanism of Bi2S3 and Bi2S3-Au NRs under NIR (808 nm) irradiation[78]

    此外,Xie等[81]開發了Bi2O2Se量子點作為光熱轉換劑,他們對Bi2O2Se量子點的光熱效應進行了評價,結果表明Bi2O2Se量子點在紫外(UV)和近紅外(NIR)區域顯示出寬而強的吸收,在808 nm處的消光系數為13.74 L·g-1·cm-1,光熱轉換效率為35.7%。同時,還制備了2種尺寸的Bi2O2Se納米片,其粒徑越小,Bi2O2Se的光熱轉換效率越高。最后,在4個周期的近紅外激光照射后,僅觀察到約1 ℃的輕微下降,顯示出優異的光熱穩定性。

    越來越多的研究表明,單一的治療技術不足以完全消除腫瘤,也不能成功地抑制癌細胞的轉移[82]。因此,將腫瘤的治療從單一療法轉向協同療法,以實現腫瘤的完全治療,已引起越來越多的研究關注[83]。Zhang等[84]采用溶劑熱法制備了Bi2WO6納米粒子。在808 nm激光照射下,這些納米粒子不僅可以通過PTT殺滅腫瘤細胞,而且可以在不消耗氧氣的情況下產生·OH自由基來執行PDT,從而極大地抑制了傳統PDT所產生的缺氧問題。MTT實驗表明,用Bi2WO6內化的HeLa細胞檢測808 nm光照射(1 W·cm-2)下的細胞存活率,單獨PTT的細胞抑制率為10%,單獨PDT的細胞抑制率為47.5%,而PTT和PDT聯合作用導致細胞死亡87%以上,明顯大于PTT和PDT單獨作用的總和。Zeng等[85]以EDTA- 2Na(乙二胺四乙酸二鈉)為助劑,采用水熱法合成了均勻Bi2S3納米球,再結合光敏劑Ce6(二氫卟吩e6)和CeO2,制備了Bi2S3@-Ce6-CeO2納米復合材料。體外實驗表明,單獨使用PDT或PTT時,都能在一定程度上殺死癌細胞,而Bi2S3@-Ce6-CeO2(660和808 nm的NIR激發)的協同治療能有效消融幾乎所有癌細胞,證明了PTT/PDT的協同抗癌的有效性。

    Guo等[86]通過陰離子交換法將硫化鉍(Bi2S3)包覆在碘氧化鉍(BiOI)上,制備了BiOI@Bi2S3@BSA半導體異質結納米粒子(SHNPs)。形成的異質結結構,可以減少電子-空穴復合,電子-空穴對可以通過電荷分離來提高自由基反應的效率,因此在X射線照射下產生ROS可以同時有效地實現光動力學治療和增強放射治療效果,實現了獨特的RT/PDT/PTT三模式協同療法。并且,SHNPs+NIR和SHNPs+X射線處理的細胞存活率分別為18.9%和15.6%,而SHNPs+X射線+NIR處理的細胞存活率僅為2.1%,證實了RT/PDT/PTT三模式協同效應具有顯著的抗癌效果。

    CTX是依靠藥物作用來破壞癌細胞[87]。熱療可以提高腫瘤的蓄積效率和藥物的毒性敏感性,而細胞內藥物攝取的增加和細胞對藥物敏感性的提高是細胞毒性增強的機制。雖然PTT足以完全消除原發腫瘤,但對轉移性腫瘤細胞不起作用。因此,PTT/ CTX不僅可以消融熱效應介導的局部腫瘤,而且可以有效地抑制轉移性腫瘤[65]。

    Li等[88]以Bi2O3納米球為前驅體,采用水熱法合成了Bi2Se3納米球形海綿。其大空隙率的多孔納米結構為抗癌藥物的負載提供了空間(負載率19.1%),比Bi2Se3納米片高了約6倍。相同濃度純Bi2Se3和游離DOX對荷瘤小鼠的殺傷率分別為49.6%和60.9%,而Bi2Se3+DOX的熱化療殺滅率卻可達86.3%。證實了單一的光熱治療不足以根除HeLa細胞,但可增強膜通透性和細胞代謝,從而有利于藥物攝取并引發更多藥物釋放,促進了CTX/PTT協同療法的共同抗癌效果。為了進一步提高納米材料的載藥率,達到更好的協同治療效果,Li等[89]將介孔二氧化硅(mSiO2)包覆在Bi2Se3上,制備的Bi2Se3@mSiO2-PEG納米粒子的載藥率達50.0%,并且具有pH和NIR響應性藥物釋放功能。采用CCK- 8法評價協同效應治療效果,發現單一的Bi2Se3@mSiO2-PEG沒有殺滅效果,負載DOX后殺滅效果達69%,再加以NIR后殺滅效果達75%,而同時施用殺滅效果則高達92%(圖 10A、10B)。另外,Wang等[90]通過電穿孔法將Bi2Se3納米點和化療藥物DOX導入H22肝癌細胞(MPs)。協同效應實驗表明,游離DOX和Bi2Se3+NIR治療的腫瘤抑制能力較弱,這是因為治療劑量低,腫瘤積聚較少,而Bi2Se3/ DOX@MPs+NIR則顯示出明顯的協同光熱化療效應,對H22荷瘤BALB/c小鼠殺滅效果達到了97.73%,且小鼠體重沒有明顯減輕,表明協同治療在體內的全身毒性可以忽略不計(圖 10C、10D)。

    圖 10

    圖 10.  (A、B)不同濃度的Bi2Se3@mSiO2-PEG和Bi2Se3@mSiO2/DOX與Bi2Se3@mSiO2/DOX納米顆粒孵育24 h后的細胞存活率和對近紅外輻射的協同效應[89]; (C、D)不同治療方法對H22荷瘤BALB/c小鼠相對腫瘤體積和體重的影響[90]
    Figure 10.  (A) Cell viability and synergistic effect on near-infrared radiation after incubation of Bi2Se3@mSiO2-PEG and Bi2Se3@mSiO2/DOX with Bi2Se3@mSiO2/DOX nanoparticles at different concentrations for 24 h[89]; (C, D) Relative tumor volumes and body weights of H22 tumor-bearing BALB/c mice after different treatings[90]

    除了Bi2Se3和Bi2S3外,人們還開發了更多的用于PTT/CTX協同治療的Bi基納米材料。Zhou等[91]通過PEG介導的溶劑熱法制備了Cu3BiS3空心納米球。其較大的比表面積和負的表面電荷使Cu3BiS3對帶正電的DOX具有良好的負載量,載藥率高達60.8%。超高的載藥率協同光熱療法使得幾乎100%的HeLa細胞被有效殺滅,進一步表明了PTT/ CTX協同療法的巨大潛力。

    近年來,越來越多的Bi基納米材料被用于生物成像和癌癥治療,所以其安全性需要高度關注。Bi是全球公認的一種非常安全的“綠色”金屬,常溫下在干燥和潮濕的空氣中都是穩定的,且毒性極低,不會對人體產生不良影響[92-93]。自18世紀末以來,有機Bi基化合物,已被用于治療各種胃腸道疾病,如胃炎、消化不良和潰瘍[94]。最近,無機Bi基材料由于其獨特的物理和化學性質,被用于癌癥生物成像和治療。Liu等[95]比較了Bi2S3納米粒子對多種細胞系的細胞毒性,包括人胚腎293細胞(HEK293)、人肝癌細胞(HepG2)、人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)和人肺腺癌細胞(A549)。發現Bi2S3對人肝臟和血管的毒性最小,而對腎臟細胞具有特異性,這種毒性作用可以部分歸因于Bi離子的釋放,這是由于80 g·mL-1的硝酸鉍具有較高的細胞毒性,而Bi2S3的細胞毒性較小。結果表明毒性作用歸因于Bi離子的釋放和細胞攝取的綜合作用所致。Hwang等[96]對Bi2O3納米粒子的毒性作用進行了研究,發現在人牙周韌帶細胞中,含有25%(質量分數)Bi2O3的硅酸鹽水泥與三氧化二砷礦物聚集體(MTA)或不含Bi2O3的硅酸鹽水泥相比,在細胞存活率和炎癥反應方面沒有顯著差異。并且Bi2O3可以滿足ISO6876/2001對牙科材料放射不透明度的最低要求。

    綜上所述,由于Bi基納米材料具有的強X射線衰減、窄禁帶等獨特內在特性,使其具有多種與癌癥診斷和治療相關的性能。我們介紹了在過去的幾年中Bi基納米材料的構建方法及其安全性研究成果,還重點介紹了其在生物成像和癌癥治療方面的應用。盡管眾多科研人員在Bi基納米材料領域已經取得了重大進展,但仍有一些挑戰需要研究和解決,以促進其更好地應用于臨床實踐,例如:(1)目前該類材料尚未進行全方位的生物安全性評價;(2)腫瘤主動靶向蓄積能力差;(3)作為光熱劑,其光熱機理還不明晰;(4)除了Bi、Bi2S3和Bi2Se3,其它Bi基納米材料(如:BiVO4、Bi2WO6和Bi2O2Se)研究較少。因此,未來應開發更安全的Bi基輻射增敏劑,提升放療效果的同時顯著降低對正常細胞組織的損傷,同時可以通過改變形貌等方式提升其光熱轉換效率,避免長時間照射可能引起的皮膚過熱反應。特別是,將磁、光、熱等多功能集于一體的Bi基納米平臺協同多模式療法,并對其進行表面修飾,提高腫瘤主動靶向蓄積能力和易生物降解性,顯著提升治療效果,實現最大治療收益和最小副作用相統一。


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  • 圖 1  (a) 陽離子交換法制備FeSe2/Bi2Se3納米結構的機理方案[31]; (b) Tam-Bi2S3@mPS/DOX復合納米材料的合成示意圖[33]; 海膽狀Bi2S3/Cu2S/Cu3BiS3復合材料的(c) SEM照片和(d) TEM照片[34]; Bi2S3空心微球的(e) SEM照片和(f) TEM照片[35]; (g) Bi納米粒子和(h) Bi@PPy核殼復合納米材料的TEM照片[36]

    Figure 1  (a) A scheme showing the mechanism of the synthesis of FeSe2/Bi2Se3 nanostructures via cation exchange[31]; (b) Schematic diagram of the synthesis of Tam-Bi2S3@mPS/DOX composite nanomaterials[33]; (c) SEM images and (d) TEM images of sea urchin-shaped Bi2S3/Cu2S/Cu3BiS3 composite materials[34]; (e) SEM images and (f) TEM images of Bi2S3 hollow microspheres[35]; (g) TEM images of Bi nanoparticles and (h) Bi@PPy core-shell composite nanomaterials[36]

    圖 2  (A) PVP-Bi納米點和碘比醇的CT值與濃度的關系和(B)荷瘤BALB/c小鼠的CT圖像[45]; (C、D) Bi2S3-PEG的CT圖像、CT值和(E)小鼠注射Bi2S3-PEG納米球前后的三維體內CT圖像[47]

    Figure 2  (A) Relationship between CT value and concentration of PVP-Bi nanodots and iodobiol and (B) CT images of tumor-bearing BALB/c mice[45]; (C, D) CT images and CT values of Bi2S3-PEG and (E) 3D in vivo CT images of mice before and after injection of Bi2S3-PEG nanospheres[47]

    圖 3  (a、b)靜脈注射和瘤內注射Bi2Se3-CS-RGD納米片后不同時間腫瘤部位PA的變化[50]; (c)靜脈注射Bi2S3納米球給4T1荷瘤小鼠后不同時間腫瘤部位PA的變化[51]

    Figure 3  (a, b) PA of tumor sites at different post-injection times of Bi2Se3-CS-RGD nanosheets with different injection modes: intravenous injection and intratumoral injection[50]; (c) PA of the tumorous area recorded after intravenous injection of Bi 2S3 nanosphere into mice bearing 4T1 tumors[51]

    圖 4  (a) 不同濃度PEI修飾的Bi2O2:Yb3+,Er3+納米球和 碘海醇的體外CT圖像; (b、c)瘤內注射PEI修飾 的Bi2O2∶Yb3+,Er3+納米球前后荷瘤小鼠的活體 CT圖像,紅色圓圈表示腫瘤的位置[54]

    Figure 4  (a) In vitro CT images of PEI-modified Bi2O2∶Yb3+, Er3+ nanospheres and iohexol with different concentrations; (b, c) In vivo CT images of a tumor- bearing mouse before and after intratumoral injection of the PEI-modified Bi2O2:Yb3+,Er3+ nanospheres. The red circles indicate the site of tumor[54]

    圖 5  (a) 不同鐵濃度的Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3的體外T2加權MRI圖像; (b)不同處理小鼠的腫瘤MRI圖像; (c)不同鐵濃度的Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3的體外T2信號強度; (d)靜脈注射(I.V.)或腹腔注射(I.T.) Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3與對照組相比的體內T2信號強度[61]

    Figure 5  (a) In vitro T2-weighted MRI picture of Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3 NPs with the noted Fe concentrations; (b) Tumor MRI pictures of the different treated mices; (c) In vitro T2 signal intensity of Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3 NPs of varied Fe concentrations; (d) In vivo T2 signal intensity of mice with intravenous or intratumoral Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3 NPs injection versus control[61]

    圖 6  (a) 不同濃度Gd-PEG-Bi納米粒子孵育C6細胞的體外T1加權MR圖像; (b) 不同濃度Gd-PEG-Bi的體外PA圖像、 PA信號值和(c) 體外T1加權圖像; (d) 不同濃度Gd-PEG-Bi的體外CT圖像及相應的彩色圖像; (e) Gd-PEG-Bi的 縱向弛豫速率(1/T1)和橫向弛豫速率(1/T2); (f) Gd-PEG-Bi和碘海醇在不同條件下的CT值[64]

    Figure 6  (a) In vitro T1-weighted MR images of C6 cells incubated with different concentrations of Gd-PEG-Bi; (b) In vitro PA images and PA signal values of Gd-PEG-Bi with different concentrations and (c) T1-mapping images; (d) In vitro CT images of Gd-PEG-Bi at different concentrations and the corresponding pseudocolor images; (e) Longitudinal relaxation rate (1/T1) and transverse relaxation rate (1/T2) of the Gd-PEG-Bi; (f) CT values of Gd-PEG-Bi and iohexol at different concentrations[64]

    圖 7  A) 癌癥放射治療方案和(B、C)提高Bi基納米粒子放射治療效果的策略[15]

    Figure 7  (A) Scheme of cancer radiation therapy and (B, C) strategies to improve RT efficacy of Bi-based nanoparticles[15]

    圖 8  基于PVP-Bi2Se3@Sec納米粒子的治療原理示意圖[72]

    Figure 8  Schematic illustration of the therapeutic principle based on PVP-Bi2Se3@Sec nanoparticles[72]

    圖 9  Bi2S3和Bi2S3-Au近紅外光譜在NIR (808 nm)照射下的光熱機制[78]

    Figure 9  Schematic illustration of photothermal mechanism of Bi2S3 and Bi2S3-Au NRs under NIR (808 nm) irradiation[78]

    圖 10  (A、B)不同濃度的Bi2Se3@mSiO2-PEG和Bi2Se3@mSiO2/DOX與Bi2Se3@mSiO2/DOX納米顆粒孵育24 h后的細胞存活率和對近紅外輻射的協同效應[89]; (C、D)不同治療方法對H22荷瘤BALB/c小鼠相對腫瘤體積和體重的影響[90]

    Figure 10  (A) Cell viability and synergistic effect on near-infrared radiation after incubation of Bi2Se3@mSiO2-PEG and Bi2Se3@mSiO2/DOX with Bi2Se3@mSiO2/DOX nanoparticles at different concentrations for 24 h[89]; (C, D) Relative tumor volumes and body weights of H22 tumor-bearing BALB/c mice after different treatings[90]

    表 1  用于生物成像的Bi基納米材料

    Table 1.  Bi-based nanomaterials used for biological imaging

    Representative Imaging modality (Parameter) Shape Size / nm Ref.
    GO/Bi2Se3/PVP CT (26.2 HU·mmol-1·L) Nanosheet 100 [32]
    PVP-Bi CT (7.064 HU·mmol-1·L) Nanodots 2.7 [45]
    Bi2S3-PEG CT (28.8 HU·mmol-1·L) Nanosphere 137 [47]
    Bi2Se3-CS-RGD PA (271 a.u.) Nanosheet 30 [50]
    Bi2S3-BSA PA (—) Nanosphere 6 [51]
    Bi2O3:Yb3+, Er3+ UCL (—)/CT (—) Nanosphere 180 [54]
    NaBiF4:Yb3+, Er3+ UCL (3.7)/CT (—) Nanosphere 300 [55]
    UCNPs-Bi2Se3 UCL (—)/CT (—) Nanosphere 60 [56]
    Fe3O4@PDA@BSA-Bi2S3 MR (—)/CT (—) 120 [61]
    GQDs-Fe/Bi MR (—)/CT (32.5 HU mmol-1·L) Nanodots 64 [62]
    Gd-PEG-Bi MR (9.6 mmol-1·L·s-1)/CT (8.04 HU·mmol-1·L)/PA (822 a.u.) Nanosphere 46 [64]
    FeSe2/Bi2Se3-PEG MR (136.68 mmol-1·L·s-1)/CT (—)/PA (—)/PET (—) Nanosheet 10 [31]
    Note:“—”in the table means no relevant data in the references.
    下載: 導出CSV

    表 2  用于癌癥治療的Bi基納米材料

    Table 2.  Bi based nanomaterials used for cancer treatment

    Material Treatment modality
    (Treatment efficiency / %)
    Shape Size / nm Ref.
    Bi2Se3-BSA RT (40) Nanodots 3 [70]
    (BiO)2CO3 RT (42.4) Nanotube 90 [71]
    Bi2S3/Cu2S/Cu3BiS3 PTT (—) Urchin 200 [34]
    Bi@PPy PTT (90) Nano core-shell [36]
    Bi-LyP-1 PTT (81) Nanosphere 3.6 [75]
    Bi2S3 PTT (93.7) Nanorod 50 [77]
    Bi2S3-Au PTT (87.3) Nanorod 60 [78]
    PVP-rGO/Bi2S3 PTT (86.3) Nanosheet 100 [79]
    Bi2O2Se PTT (82.7) Nanodots 3.8 [81]
    Bi2WO6 PTT/PDT (87) Nanodots 5 [84]
    Bi2S3@-Ce6-CeO2 PTT/PDT (90) Nanosphere [85]
    BiOI@Bi2S3@BSA PTT/PDT/RT (97.9) Chocolate-cookie morphology 100 [86]
    Tam-Bi2S3@mPS/DOX PTT/CTX (—) Nanorod 130 [33]
    Bi2Se3/DOX PTT/CTX (86.3) Nanosphere 131 [88]
    Bi2Se3@mSiO2/DOX PTT/CTX (92) Nanosphere 60.5 [89]
    Bi2Se3/DOX@Cell-derived microparticles PTT/CTX (97.3) 3 [90]
    Cu3BiS3/DOX PTT/CTX (95) Hollow nanosphere 80 [91]
    Note:“—”in the table means no relevant data in the references.
    下載: 導出CSV
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  • 發布日期:  2021-01-10
  • 收稿日期:  2020-08-06
  • 修回日期:  2020-11-04
通訊作者: 陳斌, bchen63@163.com
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    沈陽化工大學材料科學與工程學院 沈陽 110142

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